《河北經濟日報》創新打造市場領先優勢
發布時間：2015-03-27 00:00:00 來源： 編輯： 0次瀏覽
——華北制藥“哌拉西林鈉及其與他唑巴坦鈉復方制劑”研制記
課題組成員在生產現場進行技術攻關。權偉娜 攝
2月26日，2014年度河北省科技創新暨科學技術獎勵大會在石家莊隆重舉行，華北制藥股份有限公司(下稱華北制藥)的“哌拉西林鈉及其與他唑巴坦鈉復方制劑的研制和產業化”獲我省醫藥行業唯一的科技進步一等獎。榮譽背后，浸透著項目組研發人員的瀝瀝心血，歷時10年的產品開發和創新攻關過程浮現在眼前……
承擔社會責任，選準研發課題
近年來，由于抗生素濫用導致病菌的耐藥性增強，而由多重耐藥菌引起的感染醫治過程復雜、難治。全球范圍內，耐藥菌的感染也逐年上升，抗菌藥物耐藥已成為全球面臨的最嚴重的公共衛生問題之一。
由于多重耐藥抗菌素創新藥物研發難度大，且抗感染藥物嚴格受限以及較低的市場回報率，國內外眾多大型制藥企業都放慢了研發步伐。2003年，華北制藥在國內率先選擇“哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉復方制劑”產品進行研發,承擔起了為解決臨床復雜耐藥菌感染提供更多選擇的重任。
基于幾十年抗生素研制與生產的技術積淀，項目組為了找到能有效克服臨床β－內酰胺類抗生素耐藥并兼具市場競爭力的青霉素類產品，進行了大量品種篩選工作，最終選擇他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉進行配伍，源于哌拉西林與他唑巴坦在體內的代謝曲線非常一致，二者組成的復配制劑在體內可以有效防止耐藥菌引起的感染。經過藥效學及藥理毒理試驗證明，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉按有效成分進行相應配比，有協同抗菌作用，配伍組合后既能克服耐藥性，也能使敏感細菌更敏感，從而減少用藥劑量，同時藥品毒副作用較低，臨床用藥的安全性較高。
重點突破，確保產品安全、優質
“為了更好地保證產品上市后的臨床用藥的安全性、有效性、經濟性，項目組參照國際先進指導原則，從產品生產源頭哌拉西林生產開始，通過對哌拉西林合成、結晶、哌拉西林鈉凍干、復方原料藥混合、粉針制劑生產、質量標準開發等過程進行系統研究，從而保證產品研發過程的質量。”項目主研人、華北制藥股份公司副總經理高任龍介紹。
研發初期，研發人員遇到了哌拉西林合成收率低和哌拉西林鈉結晶過程中晶體不均勻、團聚的難題，項目組通過查閱大量文獻，上百次的摸索試驗，最終在國際上首次開發出了一種哌拉西林合成新工藝，將哌拉西林的收率提高到95%以上；通過誘導結晶的方式改變結晶條件，創新優化工藝技術，使晶體均勻規整，粒度增大，從而減少了雜質夾帶，質量得到大幅提升。
由于產品是復方制劑，兩種組分的粒徑與密度有差異，在混合過程中，粒徑較大的顆粒上浮，粒徑較小的顆粒下漏；密度較大的顆粒下沉，密度較小的顆粒上浮。不僅給混合過程帶來困難，而且已混合好的物料也能在輸送過程中再次分離。針對混粉均勻度這一直困繞行業的技術難題，研發人員分別對混合前哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉無菌原料藥與混合粉的粉體學性質進行研究與測定，創新了復方無菌粉針制劑生產技術，建立了粉體工程技術平臺及質量控制體系，解決了復方混粉制劑生產中混粉均勻性問題，在國內首家取得了注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉新藥證書。
在注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉產品上市后，針對本品可用于12歲以下兒童患者的特點，項目組繼續開發兒童用藥。“注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是含有第三代酶抑制劑的復方制劑，對產酶和不產酶G+、G-的細菌均有較好的作用，其臨床使用劑量較小，對腎臟沒有直接毒性作用，體內通過肝臟代謝和腎臟排泄，不受體液酸堿的影響，不易積蓄形成結晶阻塞腎小管。”項目制劑主研人、華北制藥北元分廠廠長郝瑞霞介紹。經過與臨床專家反復交流，華北制藥在國際上首家研制成功0.625g兒童專用藥，緩解了臨床上兒童嚴重感染用藥緊缺的突出矛盾。
創新研發機制，助力成果產業化、市場化
有50多年歷史的華北制藥，形成了深厚的創新底蘊，其研發機制則適應市場的變化不斷創新，研發體系層級清晰、目標任務明確、各有側重，實現了科研與生產、科研與市場、科研與品牌、科研與效益的緊密結合。
在完善體系的基礎上，不斷創新對科研人員的激勵機制、考核分配制度和研發項目管理方式，大大激發了科研人員的積極性和創造性。在哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的研發中，項目組靈活機動、貼近市場、貼近生產，不斷破解難題，針對市場急需開發不同規格產品，不斷延伸產業鏈條。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉上市后銷售快速增長,產品在全國多家醫院使用，根據全國22個城市的醫院用藥數據，2013年注射用哌拉西林鈉及其與他唑巴坦鈉復方制劑位居樣本醫院抗細菌感染用藥類別第一名，占全部青類抗感染藥物中39.5%。
哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑的研制成功使華藥成為該類產品在國內生產技術水平最高、規模最大、制劑規格最齊全、產品鏈最完整、市場份額最大的優勢企業，產品已銷往全球多個國家和地區，2011年該產品生產線通過了世界衛生組織（WHO） GMP認證，走向國際高端市場，引領了我國抗生素工業由原料藥出口向制劑藥出口的轉變。
產品上市以來，通過對進口產品的臨床替代，降低臨床治療費用8億元，為患者和國家帶來了實實在在的好處；兒童規格藥品的上市緩解了兒童抗生素品種與規格緊缺的突出矛盾，獲得臨床專家的廣泛好評。
華北制藥深厚的創新底蘊和實力正在逐步轉化為市場的領先優勢。
《河北經濟日報》2015年3月27日 頭版 賈芳 張彩霞 周捷/文
